'Non-invasief meten in mens is nieuwe heilige graal'

‘We kijken bij de unit Gezond Leven naar leefstijlgerichte ziektes, zoals metabole ontregeling. Wat zijn de ziekmakende processen, en hoe kunnen we hier iets aan doen? Ook kijken we naar het gedrag van mensen, want veel aandoeningen zijn leefstijl-gerelateerd. Bij biomedisch onderzoek zijn vanouds proefdieren betrokken. Onze stip op de horizon is om méér onderzoek zonder dieren in de mens te kunnen doen, natuurlijk zonder dat proefpersonen risico’s lopen.'

Peter van Dijken, directeur van de unit Gezond Leven bij TNO is opgeleid als chemicus. Hij werkte in het bedrijfsleven bij multinational Procter & Gamble en voor het innovatieve bedrijf Pepscan, actief in de biotechnologie sector, voordat hij de overstap maakt naar TNO. Bij TNO komen economische en maatschappelijke belangen bij elkaar. 

’Vanuit de Unit Gezond leven werken we aan de gezondheid en inzetbaarheid van mensen. Dit is een breed plaatje: van een gezond opgroeiende jeugd, tot een goed werkende arbeidsmarkt. Maar ook interventies voor een gezonde leefstijl en het kijken naar ziekte en gezondheid vanuit de menselijke fysiologie. Het interessante van het werken voor TNO vind ik dat we maatschappelijk nut verenigen met het vergroten van de innovatiekracht van het bedrijfsleven. Of dat nou bij bestaande bedrijven is of bij een startup. Tot aan het moment dat het echt grootschalig wordt, want dan moeten we er als TNO uitstappen. We zijn immers een kennisinstelling. Zo stond TNO mede aan de wieg van bedrijven zoals Batavia BioSciences en Dutch DNA. Ook bij de oprichting van IntroGene (later Crucell, nu Janssen vaccines) speelde TNO een rol.’

Leefstijlgerichte ziektes

Peter: Proefdiervrij werken kan helaas momenteel nog niet voor alle toepassingen. We zijn dan ook niet tegen dierproeven, en doen dit om inzicht te krijgen in ziekteprocessen waardoor effectieve en veilige geneesmiddelen ontwikkeld kunnen worden. 'Maar naast ons proefdieronderzoek werken we heel actief aan proefdiervrije modellen, zoals computermodellen, organ-on-a-chip-technologie en ex vivo-modellen, die de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen en andere gezondheidsinterventies kunnen verbeteren en versnellen. Voor alle preklinische modellen is het voor TNO essentieel om te weten welk deel van de menselijke fysiologie goed wordt nagebootst en welk deel niet.’

Hek van de dam

‘TNO heeft een lange traditie op het gebied van het verminderen, verfijnen en vervangen van dierproeven. In dat kader hebben we op het gebied van kinetiek en metabolisme een aantal in vitro-modellen ontwikkeld. Op datzelfde gebied zijn we zo’n 10 jaar geleden begonnen met de ontwikkeling van microtracing in combinatie met Accelerator Mass Spectrometry (AMS). Een van onze senior wetenschappers heeft het lumineuze idee geopperd om de AMS-technologie in te zetten bij geneesmiddelenontwikkeling. Om eerlijk te zijn, is innovatie op het gebied van medicijnontwikkeling hierbij leidend geweest. Maar ik ben uiteraard heel blij dat we al heel snel inzagen dat deze technologie het gebruik van proefdieren op dit gebied overbodig maakt. Deze technologie is ontwikkeld voor koolstofdatering, waarvoor Libby in 1960 de Nobelprijs voor scheikunde heeft gekregen. Hierbij wordt ouderdom van voorwerpen vastgesteld door het bepalen van de hoeveelheid C14 in het voorwerp. Het is bijvoorbeeld gebruikt om de ouderdom van de gletsjermummie Ötzi te bepalen. Hierbij wordt gewerkt met massaspectrometrie, een veelzijdige techniek die gebruikt kan worden voor de identificatie, kwantificatie en profilering van isotopen, moleculen en molecuulcomplexen in zeer kleine hoeveelheden van chemische en biologische mengsels.''

'De ontwikkeling van onze AMS-technologie, die voortborduurt op de oorspronkelijk door Libby ontwikkelde kennis, was een investering van 2,5 miljoen met een lang voortraject. Nu een aantal grote farmaceutische bedrijven overtuigd is geraakt van de grote voordelen, is het hek van de dam. Het is een echte transitie in de workflow van farmaceuten. De voordelen zijn dan ook groot: vertragingen tot 2 jaar kunnen met deze methode worden voorkomen.’

Nieuwe heilige graal

Microtracers zijn formuleringen van een kandidaat-medicijn met een extreem lage dosering radioactiviteit. Vanwege de zeer lage radioactieve belasting is het mogelijk om wettelijk verplicht veiligheidsonderzoek naar de lichaamsverdeling en metabolisme van kandidaat geneesmiddelen veilig in mensen te kunnen uitvoeren. Vroegtijdige informatie over het metabolisme van een medicijn in de mens wordt gebruikt om dierstudies efficiënter te maken en te verminderen.’ 

‘Het betreft een combinatie van keiharde technieken. De AMS-machine, een soort mini CERN, kan extreem gevoelig individuele atomen meten. Daarmee kun je, ondanks dat je medicijnen in extreem lage doses toedient, toch goed zien wat er in de mens mee gebeurt. Deze technologie kan tevens bijdragen om op een veilige manier de benodigde dosis van een medicatie voor kinderen te bepalen. Dit is nu heel lastig, omdat geneesmiddelen niet op kinderen worden getest. Het is niet zo dat je de voor een baby benodigde dosis eenvoudig kan afleiden door een rekensommetje te maken aan de hand van het lichaamsgewicht. De meeste proefpersonen zijn immers jonge mannen, eenvoudig kan afleiden door een rekensommetje te maken aan de hand van het lichaamsgewicht. Non-invasief meten in de mens is wat mij betreft de nieuwe heilige graal.’

'Nu met deze aanpak het metabolisme bij de mens eerder bekend is, zijn er geen radioactieve metabolismestudies in dieren meer nodig. Het aantal proefdieren dat voor dit type onderzoek naar metabolieten wordt gebruikt, kan daarmee tot nu worden teruggebracht.

Ínspiratiebron

‘We werken momenteel samen met het LUMC en de Hogeschool Utrecht aan een instrument om instellingen te helpen benchmarken op het terrein van proefdiervrije innovatie. Deze Beyond Animal Testing Index kan dienen als een transparante, objectieve en onafhankelijke benchmark die de inspanningen en prestaties van publieke onderzoeksorganisaties aan het licht brengt. Hierdoor krijgen organisaties en hun belanghebbenden meer inzicht in de kansen die ze hebben en de vooruitgang die ze boeken richting onderzoek dat verder gaat dan dierproeven. Inspiratiebron hiervoor is de Access to Medicine-index. Drie universitaire medische centra werken momenteel mee aan de eerste versie van de BAT-i. Een ander prachtig initiatief is VitalTissue, dat onderzoekers in Nederland helpt aan vitaal menselijk restweefsel. Door dit vitaal menselijk restweefsel in onderzoek te gebruiken, krijgen we meer inzicht in de werking van het menselijk lichaam bij gezondheid en ziekte. Hiermee kan de ontwikkeling van nieuwe producten, waaronder medicijnen, verbeterd en versneld worden. Je kan dan denken aan onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid van geneesmiddelen.’ 

'Binnen TNO werken we vooral aan screeningsmodellen voor kinetiek en metabolisme en aan ziektemodellen voor niet-alcoholische vetleverziekte (NAFLD). Dat is een ziekte die verantwoordelijk is voor de meest levertransplantaties in Nederland. Samen met klinische centra doen we ook onderzoek met deze zieke levers, die na uitname (ex vivo), een tijd door ons in leven gehouden kunnen worden.

Blijven investeren

‘Ik zie dat de crisis rondom COVID-19 – naast alle ellende - ook positieve effecten heeft. Met minimale dierproeven zijn de recent ontwikkelde vaccins naar de markt gegaan. Dit hebben de farmabedrijven goed gedaan. Er is geen tijd geweest om heel veel studies in dieren te doen. De urgentie maakte dat regulatoire processen ook anders konden worden georganiseerd. Het toont ook aan dat we moeten blijven investeren in innovatie. Dit kan niet uit de reguliere potjes. Uitzicht hebben op funding van het soort onderzoek dat je wil stimuleren is belangrijk om beweging in gang te houden. Het onderzoek moet ook een kans hebben om te falen. Juist daarvan valt weer veel te leren.’