‘Het gaat alleen sneller als er geld bij komt’

Hubrecht Organoid Technology, kortweg HUB, is als start-up ontstaan op de Uithof, de universiteitscampus in Utrecht. Het non-profitbedrijf werkt aan alternatieven voor in vitro systemen om medicijnen te ontwikkelen en te kijken wat ze in het lichaam doen. Proefdiervrije innovatie in optima forma. CEO Rob Vries belicht achtergronden en perspectieven.

Vries is enigszins verrast als hij de opmerking krijgt dat het concept ‘proefdiervrij’ op de website van HUB met moeite terug te vinden is. Maar hij kan dit goed verklaren. ‘Ons doel is zo dicht mogelijk bij de patiënt te komen, zodat we medicijnen optimaal kunnen ontwikkelen en gebruiken. Wij staan er niet eens echt bij stil dat we daarmee automatisch minder proefdieren nodig hebben, al is dat in onze interne strategie wel degelijk een doelstelling. Ons gaat het erom dat de stap van wetenschap naar patiënt efficiënter kan.’

‘In de jaren vijftig en zestig wisten we niet beter of we hadden voor die stap dierproeven nodig. We hebben daaraan ook te danken wat tot dusver is bereikt. En dat is veel. Met bijvoorbeeld cellijnen konden we destijds zeker al iets, maar proefdieren hebben een enorme bijdrage aan onze kennis en medische kunde geleverd. Achteraf bezien waren we op andere manieren nooit zo ver gekomen.’

Rob Vries

Inmiddels, stelt Vries, is de grens wel bereikt. ‘Op veel gebieden zijn proefdieren gelukkig overbodig geworden, zoals bij cosmetica, of onpraktisch, of domweg niet effectief. We zien steeds duidelijker dat een mens geen muis is. We hebben betere methoden, modellen en manieren nodig om patiënten in het lab te vertegenwoordigen dan met proefdieren mogelijk is. En die zijn er inmiddels ook: organoids, iPS (induced pluripotent stem cells, red.), andere celbiologische technieken. Weliswaar zijn er ook gebieden waar we vooralsnog geen goede alternatieven hebben, maar dat worden er steeds minder.’

Orgaanspecifieke stamcellen

HUB is geboren in het academische Hubrecht Instituut, waar professor Hans Clevers begin deze eeuw onderzoek deed naar stamcellen. Niet naar embryonale stamcellen, de kortlevende cellen die na de bevruchting de groei van een compleet mensje in de baarmoeder mogelijk maken, maar naar volwassen stamcellen. Dit zijn orgaanspecifieke cellen die een mensenleven lang zorgen voor groei, herstel en vernieuwing van darm, lever, huid enzovoorts.

Clevers wist met zijn onderzoeksgroep in 2007 de identiteit van deze cellen binnen organen vast te stellen, ze te markeren, te isoleren en eruit te halen, zodat men ze kon bestuderen en op andere manieren gebruiken.

‘Onze patenten kunnen niet worden weggekocht, de zorg is van ons allemaal’

‘Tot op dat moment was het probleem dat bijvoorbeeld tumorcellen, eenmaal in een schaaltje, zich aanpasten aan de labcondities. Daardoor waren ze niet meer representatief voor de mensen waar ze uitkwamen — nóg een reden waarom proefdieren onmisbaar waren. Nu lukte het ons uiteindelijk, met de nodige moeite, zowel gezonde basiscellen als zieke cellen in het lab te kweken zonder dat ze veranderden, en te laten uitgroeien tot zoveel materiaal als we maar wilden. Ze ontwikkelden zich net zoals in het lichaam. Dit was de basis van de organoid-truc, en daarmee van ons bedrijf: opeens konden we mini-orgaantjes maken, organoids, met dezelfde biochemische eigenschappen als de oorspronkelijke organen. En we bleken dit kunstje niet bij 1 op de 1000 patiënten te kunnen uithalen, zoals tot dan toe het geval was, maar met biopten van alle patiënten.’

Patenten

Een kanttekening is dat het bij de stamcellen waar HUB mee werkt, gaat om een beperkte set organen. Spieren, bindweefsel, bloedvaten en neuronen vallen hierbuiten. ‘Onze organoid-methode leent zich dus niet voor onderzoek naar bijvoorbeeld hart- en vaatziekten en hersenaandoeningen. Maar de meeste ziekten zijn er wel mee gedekt.’

HUB, waar 40 mensen werken, is een non-profitbedrijf met maatschappelijke doelen. De inkomsten komen uit de geneesmiddelenindustrie; verzekeraars financieren bijzonder onderzoek, bijvoorbeeld naar cystic fibrose. De winst gaat naar de universiteit, niet naar aandeelhouders. Dit bedrijfsmodel is ook gekozen om de organoid-uitvinding te beschermen. ‘Onze patenten kunnen op deze manier nooit uit Nederland worden weggekocht. De zorg is van ons allemaal.’

Personalized medicine

Organoids komen goed van pas in de ontwikkeling van nieuwe medicijnen, én bij bestudering van wat medicijnen doen bij individuele patiënten. ‘De gezondheidszorg is op weg naar personalized medicine. Ook al is dat nu nog toekomstmuziek, we werken al volop aan methoden om te bepalen bij welke patiënt we welk medicijn het beste kunnen inzetten. We weten dat geen twee mensen gelijk zijn, maar niet waarom de een anders op een aspirientje reageert dan de ander. Deze verschillen kunnen we niet meenemen in bestaande dier- en celmodellen: die zijn per definitie niet persoonlijk. We moeten maar hopen dat die modellen in de klinische fase representatief genoeg blijken, en vaak komt daar bedroevend weinig van terecht. Bij kankerbehandelingen zijn we nu blij met 20% resultaat. Dit terwijl resultaten in organoids al voor 80% overeenkomen met die in patiënten.’

‘Medicijnen zijn duur omdat ze vaak mislukken, en dat komt ook door proefdiergebruik’

Een ander groot voordeel van organoids is dat ze onderzoek veel beter sturen. ‘Als je klinische resultaat afwijkt van je preklinische resultaat, kun je dat nu nog afschuiven op verschillen tussen mens en dier. Dat excuus heb je niet meer met organoids. Werkt een middel niet, dan moet dat aan iets anders liggen. Daar kun je dus gerichter naar op zoek. Medicijnen zijn vaak zo duur omdat ze vaak mislukken, en dat komt ook door proefdiergebruik. Organoids kunnen in de preklinische fase veel proefdieren besparen en processen efficiënter maken.’

Ook al ontwikkelen wetenschappers steeds betere alternatieven voor dierproeven, regelgevers zoals EMA in Europa en FDA in Amerika hebben die niet een-twee-drie goedgekeurd. Daardoor laat toepassing op zich wachten, soms zelfs erg lang. ‘Als ze mij nu een medicijn geven dat niet op dieren is getest, ben ik ook huiverig. Maar wij hebben de taak om te bewijzen wat er kan. Het is aan de regelgevers om samen met ons te bekijken hoe we een nieuwe techniek implementeren. Dat moet ziekte voor ziekte, middel voor middel. De regulations gaan nu de goede kant op, er is al sprake van reductie van diergebruik. Uiteindelijk gaat het om overheden en de politiek. Want als er in de wet staat dat je proefdieren moet gebruiken, kom je daar niet onderuit, wát een regelgever ook wil. We hebben dus een lange weg te gaan. Helemaal als je bedenkt dat wij zelfs aan wetenschappers nog steeds moeten uitleggen wat we aan het doen zijn.’

Partners

Nu de technologie is ontwikkeld, zijn er vooral partners nodig. HUB zit regelmatig om de tafel met Zorginstituut Nederland en verzekeraars, die goed meedenken. ‘Zij zijn de meest geïnteresseerde partijen, en zij zijn het die onze methodes moeten gaan gebruiken. Wij willen vooral weten wat wij moeten doen om dat mogelijk te maken. Wij vertellen dus niet zozeer wat wij kunnen, maar vragen wat zij precies nodig hebben. Overleggen met de overheid is ingewikkelder; die is natuurlijk vooral bezig om de belangen van alle partijen af te wegen. Ik vind het vaak moeilijk om het resultaat daarvan te zien.’

‘We moeten focussen, dat doen ze in het buitenland ook’

Eigenlijk, zegt Vries, is het een financiële kwestie. ‘Het gaat alleen maar sneller als er geld bij komt. Er is goed onderzoek, de wil is er, alleen steunt de overheid innovatie met de mond, niet met de portemonnee. Om organoids breed te kunnen toepassen, is gerichte studie nodig — zoals we nu samen met verzekeraars doen bij cystic fibrose — voor élke ziekte. Daarmee slaan we twee vliegen in een klap: één, we krijgen een test om per patiënt de juiste medicijnen te bepalen, en twee, we hebben voor het deel van academie en industrie dat proefdieren gebruikt, het ultieme bewijs dat organoids beter voorspellend zijn.

Bij alle nieuwe technologieën is financiering voor de eerste klinische studies nodig, daarna financieren ze zichzelf. Nederland is het land waar organoids zijn uitgevonden, maar dat daar het minste voor over heeft. Terwijl organoids onze kostbare gezondheidszorg op termijn veel efficiënter kunnen maken.’

Paarden

Netwerken zoals TPI moeten zich volgens Vries met name bezighouden met financiering, en zorgen dat gelden niet worden opgesplitst. ‘Als een minister een mooi bedrag belooft, heeft dat geen zin als dit vervolgens versnipperd raakt over fondsen die onder allerlei beperkende voorwaarden kleine subsidies mogen uitdelen. We moeten focussen, dat doen ze in het buitenland ook. Niet wedden op een paar honderd paarden, nee, er een paar uitzoeken en daar vol op inzetten.’