Sonja Beken, Coördinator niet-klinische evaluatoren

“Ik preek altijd hetzelfde: communicatie en samenwerking!”

Hoe kunnen regelgevende instanties de transitie naar proefdiervrije innovaties versnellen? Sonja Beken ziet integratie van beschikbare kennis als sleutel. Zij is coördinator van een team niet-klinische evaluatoren bij het Belgische Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten (FAGG). Het team baseert zich op de resultaten verkregen in een combinatie van in-vitro- en in-vivo-testen om de niet-klinische eigenschappen van geneesmiddelen -van vaccins tot nanogeneesmiddelen- te evalueren op werkzaamheid, biologische beschikbaarheid en op veiligheid voor vrijwilligers en patiënten. Ze verrichten ook werk voor het Europese agentschap voor geneesmiddelen (EMA) en de internationale raad voor Harmonisatie van technische vereisten voor farmaceutische producten voor menselijk gebruik (ICH).

“We kijken naar de richtsnoeren voor testen op toxicologisch vlak (of een geneesmiddel een orgaan vergiftigt), farmacologisch gebied (hoe een geneesmiddel werkt) en farmacokinetisch terrein (hoe het lichaam op een geneesmiddel reageert). En we gaan na waar we dierproeven in het internationale speelveld kunnen verfijnen, verminderen en vervangen.

Geen tickbox

Een deel van het werk behelst wetenschappelijk advies geven, want de richtlijnen vormen geen harde wet. “Als je voldoende wetenschappelijk onderbouwt dat een diermodel geen significante informatie aanlevert, mag je afwijken. In de praktijk van geneesmiddelenontwikkeling is er voortdurend dialoog tussen beoordelaars, farmaceuten en startups over of en wanneer zo’n afwijking voldoende onderbouwd is. Wetenschappelijk advies kun je aanvragen in elke lidstaat en op Europees niveau bij het EMA. Maar er zijn soms verschillen tussen de koers in verschillende regio’s. “Met in-vitrotesten kun je in zeer specifieke gevallen dierstudies vervangen die anders noodzakelijk zouden zijn. Maar in het wereldwijde speelveld zie je soms toch dierstudies die Europa niet nodig acht. Voorlopen doe je als land dus in een internationale context. Om te zorgen voor harmonisatie tussen de verschillende regio’s in de wereld is er internationaal regelmatig overleg in ICH-verband.”

Recent nieuws laat zien dat de transitie naar dierproefvrij testen ook in Amerika gaande is. Het Environmental Protection Agency (EPA) wil hun financiering van dierstudies verminderen met 30% in 2025 en 100% in 2035 en investeert in ontwikkeling van alternatieve testen. Sonja vindt het zeer positief dat ze investeren in alternatieven. “Er zijn verschillende grootschalige projecten uitgevoerd of lopende die technologieën verder brengen”. Sonja maakt de kanttekening dat je daarom nog geen zeepbel moet creëren. “Zeg niet: deze ene nieuwe methode vervangt alles. De nieuwe organ-on-chip-technologieën bijvoorbeeld zijn zeer veelbelovend, maar je moet ze integreren in een groter geheel. Je moet de eindvraag goed voor ogen houden en alle beschikbare kennis betrekken om die op te lossen”.

“Met geïntegreerde inzet van al het gereedschap dat we nu hebben, alle klinische gegevens en ons gezamenlijke wetenschappelijke denken, kunnen we tot oplossingen komen”.

Geïntegreerd

Voor nieuwe manieren om ziekten te behandelen, zoals ATMP’s, cel- en gentherapieproducten, is die geïntegreerde inzet er al. De niet-klinische ontwikkeling wordt bepaald aan de hand van vragen over enerzijds het product en anderzijds de indicatie bij de mens. “Wat is het product: cel- of gentherapie? Wat is de indicatie: kanker of een oogziekte? Waar komen de cellen terecht bij celtherapie? Kunnen de stamcellen tumoren veroorzaken? Is het een geneesmiddel voor kinderen of voor volwassenen? Welke veiligheidsvoorwaarden gelden voor hen? Ook voor andere manieren om ziekten te behandelen zoals biologische geneesmiddelen gebeurt de niet-klinische ontwikkeling min of meer op maat: ‘tailor-made’, zoals dat heet. Dit concept zou – waar mogelijk - verder doorgetrokken kunnen worden naar de ontwikkeling van chemische geneesmiddelen.

“De veiligheid van en de werkzaamheid bij de mens staan centraal bij een nieuw geneesmiddel. Daarom is het zeer belangrijk om eerst na te gaan of pakweg een rat of een aap wel geschikt is voor de dierstudie die je moet uitvoeren. Zijn de farmacologie en farmacokinetiek als je het geneesmiddel toedient aan het dier vergelijkbaar met die wanneer je het toedient aan een mens?” De correcte diersoort selecteren is nog niet altijd vanzelfsprekend. Voor dierproeven met biologische geneesmiddelen wordt dit vooraf grondig bestudeerd. Voor de 3V’s (dierproeven vervangen, verminderen en verfijnen) is het echter erg belangrijk om dat debat verder uit te breiden.

Terwijl afdelingen voor geneesmiddelenontwikkeling in bedrijven vernieuwen en geneesmiddelenonderzoek en -ontwikkeling gebeurt met zeer vooruitstrevende nieuwe in-vitromethoden, volgen ze voor verplichte niet-klinische testen vaak gewoon de richtlijnen om een goede beoordeling te krijgen voor een nieuw geneesmiddel. En de bijhorende markttoegang. “Het vraagt een omwenteling binnen bedrijven en regelgevende instanties om vernieuwend samen te werken aan alternatieven en resultaten uit nieuwe gekwalificeerde testmethoden te gebruiken om het verplicht niet-klinisch programma te ontwerpen en te ondersteunen. ‘Tailor-made’ dus.”

Gericht zoeken

“Communicatie tussen ontwikkelaars van testen, beoordelaars en eindgebruikers is van cruciaal belang.” Ze hebben ieder hun eigen insteek: de ontwikkelende academici willen de technologische onderzoeksmethoden steeds verbeteren; beoordelaars willen op basis van data de veiligheid, biologische beschikbaarheid en werkzaamheid van nieuwe geneesmiddelen voor de mens beter voorspellen; en eindgebruikers willen voor bepaalde ziekten het beste medicijn vinden. De kunst is om die verschillende uitgangspunten te verbinden. Dan breng je de kennis en ervaring samen die er op termijn voor kunnen zorgen dat je in onderdelen van het ontwikkelingsproces dierproeven kunt vervangen of sterk verminderen. “Algemene toxiciteit zou je bijvoorbeeld kunnen onderzoeken in een ‘lever op chip’ in plaats van bij een dier. De vraag is maar wanneer je de resultaten verkregen aan de hand van die nieuwe technologieën kunt voorleggen aan beoordelaars.” Sonja vindt dan ook dat ontwikkelaars, beoordelaars en eindgebruikers vroegtijdig met elkaar om tafel zouden moeten zitten, ook al weet je nog niet precies wat er op die tafel ligt. Iedereen rond die tafel heeft een andere insteek. Dat kan de ontwikkeling en eventuele kwalificatie van een nieuwe technologie zoals organ-on-chip sturen en eventueel versnellen. Aangezien de ontwikkeling van nieuwe methoden zich globaal afspeelt en de meeste richtsnoeren over het testen van geneesmiddelen een internationaal karakter hebben is een globale dialoog onontbeerlijk. Voor elke methode binnen het principe van de 3V’s (vervanging, vermindering en verfijning van dierproeven) zijn er kwalificatiestudies nodig. Pas dan kan een methode in een richtsnoer worden opgenomen of is ze bruikbaar om beslissingen te nemen over veiligheid, biologische beschikbaarheid en/of werkzaamheid van geneesmiddelen. Kwalificatiestudies moeten bepaalde procedures volgen die duidelijk beschreven staan in richtsnoeren van het EMA. De studies hebben als doel om te bestuderen of een testmethode bruikbaar en betrouwbaar is binnen een vooraf bepaalde context. De kwalificatie van nieuwe methodes bepaalt of beoordelaars resultaten verkregen met een nieuwe technologie aanvaarden of niet. Het gaat erom dat je weet wat een bepaalde methode binnen aanvaardbare grenzen exact doet voor een vooraf omschreven doel. “Dít model meet voor déze stoffen dít eindpunt om dát doel te voorspellen, binnen de geldende eisen voor werkzaamheid en veiligheid (‘context-of-use’). Welk type kwalificatiestudie je gebruikt en welke parameters je onderzoekt, hangt af van de te onderzoeken methode of technologie.

Organ on chip

Organ-on-chip is een zeer beloftevolle technologie. Je zou ze potentieel zou kunnen gebruiken om zowel de veiligheid, de biologische beschikbaarheid als de werkzaamheid van nieuwe geneesmiddelen aan te tonen. De Organ-on-chiptechnologie betekent een significante vooruitgang vergeleken met de eerdere in-vitrosystemen. Organ-on-chip leunt immers nauwer aan bij de in-vivosituatie. Cellen van menselijke oorsprong gebruiken, vergemakkelijkt ook de extrapolatie naar de mens. Verschillende organen op een chip integreren, kan er op langere termijn bovendien voor zorgen dat we bepaalde dierproeven sterk kunnen verminderen en mogelijk zelfs vervangen. Begin oktober 2017 organiseerde het EMA in deze context een workshop met alle betrokken partijen. De bedoeling daarvan was om te zien wat de stand van zaken van deze technologie is in Europa en welke plaats die kan innemen in niet-klinische geneesmiddelenontwikkeling.

Overleg tussen betrokken partijen is de sleutel tot vooruitgang

Consortia zoals ORCHID brengen relevante partijen zoals celbiologen, ingenieurs, eindgebruikers en regelgevende instanties (nationale, Europese en het EMA) rond de tafel. Zij sturen samen de ontwikkeling van organ-on-chip in de gewenste richting. Ze bekijken aan de hand van mogelijke toepassingen van organ-on-chip, welke verdere ontwikkeling nodig is en hoe ze de kwalificatie kunnen bekomen. Een gebrek aan ervaring en resultaten met deze methodes zorgt ervoor dat er vandaag nog onzekerheid is over hun bruikbaarheid. Toch kan deze technologie leiden tot een meer accurate selectie van kandidaat-geneesmiddelen. Als de farmaceutische industrie Organ-on-chip kan toepassen in een vroege fase van de ontwikkeling van een geneesmiddel, kunnen zij kandidaat-geneesmiddelen met een gunstig veiligheidsprofiel en een optimale werkzaamheid immers vroeger identificeren. Dat kan het gebruik van proefdieren op korte termijn verminderen. Als de farmaceutische industrie ervaring kan opbouwen met organen op een chip kan dat er in een volgende fase voor zorgen dat regelgevende instanties deze methodes gemakkelijker kunnen opnemen. Er zullen namelijk meer resultaten zijn die de kwalificatie van deze methodes kunnen onderbouwen.

Momentum

Gegeven de huidige vooruitgang in de biotechnologie, de mogelijkheden om data te delen en de huidige politieke wil denkt Sonja dat het moment daar is om het dialoogconcept voort te zetten, niet enkel op Europees maar ook op mondiaal niveau. Sonja’s hartenkreet is dat alle betrokken partijen out of the box met elkaar meedenken. “We zijn allemaal wetenschappers! Het is niet door rigide te zijn dat zaken veranderen. We moeten daarbij niet het kind met het badwater weggooien. Met geïntegreerde inzet van alle beschikbare tools – ook de kennis uit eerdere testen met dieren – kom je tot betere wetenschap en kun je tegelijk dierproeven vervangen.”