‘Met geld uit collectes ga je niet zomaar wat uitproberen’

Hoog in het Erasmus MC, met uitzicht op de iconische brug over de Maas, heeft neurowetenschapper Ype Elgersma zijn laboratorium. Hij onderzoekt genetisch bepaalde hersenaandoeningen, zoals autisme en verstandelijke handicap. Innoverend daar waar het kan – met hulp van zo min mogelijk muizen.

Elgersma geeft leiding aan ENCORE, het expertisecentrum voor Erfelijke Neuro-Cognitieve Ontwikkelingsstoornissen, Rotterdam Erasmus MC. ‘Voor 70% van de verstandelijke beperkingen is de onderliggende genmutatie bekend. Ik onderzoek waarom dat gen zo belangrijk is, wat het precies doet in de hersenen, en of er medicijnen zijn die het gendefect kunnen compenseren.’

Waarom gebruikt hij muizen? ‘Je kunt met een celkweek veel, en steeds meer, maar niet alles. Je moet niet de illusie hebben dat je daarmee de complexiteit van ons brein zou kunnen vervangen. Hoe communiceren verschillende delen van de hersenen met elkaar, en wat gaat daartussen precies mis? Om dat te bestuderen heb je toch op z’n minst een muis nodig.’

‘Na mijn studie wilde ik helemaal niet met dieren werken’

Verwantschap

‘Muizenhersenen vormen, bij alle verschillen, een bruikbaar model voor het menselijk brein. Er is veel verwantschap. Je kunt dezelfde hersenonderdelen zo aanwijzen. De neuronen doen hun werk volgens dezelfde principes. Muis en mens zijn 92% genetisch identiek; voor genen die betrokken zijn bij de werking van hersenen gaat dit richting 98%. En muizen kun je testen op gedrag en verstandelijke vermogens als je een gen hebt uitgeschakeld. De effecten zijn vergelijkbaar met die bij mensen.’

Glasaaltjes

‘Na mijn studie wilde ik helemaal niet met dieren werken,’ zegt Elgersma. ‘Dus ik deed mijn promotieonderzoek met gistcellen. Voor het fundamentele celbiologische onderzoek dat ik toen deed, lijken die genoeg op menselijke cellen. Maar gist heeft geen brein, en ik ben geïnteresseerd in leervermogen en geheugen. Daarom verkende ik glasaaltjes en fruitvliegjes als alternatief model. Alleen, hoe stel je vast of die een verstandelijke beperking hebben? En bestaat er zoiets als sociaal gedrag in deze dieren dat meer inzicht kan geven in autisme? Zo kwam ik uiteindelijk met enige tegenzin toch op muizen. Ik ging onderzoeken hoe hun gedrag, leervermogen en geheugen werden beïnvloed door genen.’

‘Ondertussen ging de genetica enorm vooruit en ontdekte men veel genmutaties bij mensen die resulteerden in een verstandelijke beperking. Het waren precies dezelfde genen waaraan ik werkte om te kijken hoe het geheugen in een muis werkt. Met die kennis kon ik opeens heel gericht gaan zoeken naar oplossingen voor specifieke groepen patiënten.’

ENCORE bestudeert een aantal verschillende syndromen. Daar zitten zeer zeldzame tussen, met slechts enkele patiënten in Nederland. ‘Dankzij muizen kunnen we er toch meer over leren, en kinderen en ouders helpen. Voor elke aandoening, elk gen, maken we muizen met een vergelijkbare genmutatie. Daar doen we dan onderzoek mee. Dat gaat heel zorgvuldig, volgens strikte protocollen.’

Met zijn vinger langs een excel-uitdraai telt Elgersma 50 verschillende muizentypen (‘lijnen’) die hij momenteel in studie heeft. Per type gaat het om tussen de 3 en de 300 muizen. Op 10% hiervan worden proeven gedaan met levende dieren: testen op sociaal gedrag, leervermogen en ziekteverschijnselen zoals epilepsie, al dan niet met elektroden in de hersenen. ‘Deze muizen kunnen daar dus onder lijden. Maar we zorgen dat ze zo min mogelijk ongerief ervaren. De overige 90% van de muizen onderzoeken we pas na hun dood, bijvoorbeeld door plakjes hersenweefsel te isoleren of hersencellen te kweken. Deze muizen brengen we eerst onder narcose voordat we ze afmaken.’

Stukje transitie

In het lab zijn postdoc-studenten en promovendi bezig achter microscopen, computerschermen en ander instrumentarium. Bij een van hen houdt Elgersma stil. ‘Dit hier is al een stukje transitie. In dit kweekbakje meten we de elektrische activiteit van gekweekte neuronen uit een muis. We kijken hoe bepaalde stoffen epileptische verschijnselen beïnvloeden. Het is een duur meetmodel met veel beperkingen, maar we kunnen het gebruiken als pre-screening om interessante middelen tegen epilepsie te vinden alvorens we ze testen in een levende muis.’ Een bijkomend probleem van hersenonderzoek is dat je ook telkens nieuwe dieren moet opofferen voor vers weefsel, omdat hersencellen zich na de geboorte niet meer delen. Dat ligt anders bij bijvoorbeeld kankeronderzoek, dat draait om cellen waarvan de voortdurende deling juist het probleem is.

Onderzoek ENCORE

De hippocampus van een muis tijdens elektrofysiologische meting, en erna in beeld gebracht.

Bijwerkingen

Door op celniveau een hersenkweek, of zelfs eerst een gist- of bacteriekweek, in te zetten, beperkt Elgersma proefdiergebruik tot een minimum. Maar op breinniveau heeft hij nog steeds die levende muis nodig als pre-screening voor de mens. ‘Zelfs als we met kweek iets vinden, doen we dierproeven voordat we ermee naar patiënten gaan. Want er kunnen allerlei oorzaken zijn waardoor een stofje dat dempend werkt op hersencelniveau, epilepsie niet effectief onderdrukt in een levend organisme. Of daarmee het leervermogen aantast, of zelfs dodelijk uitpakt door bijwerkingen op eiwitkanalen die niet alleen in de hersenen maar ook in het hart aanwezig zijn. Ik zou zelf nooit iets aan mijn kind geven zonder het eerst op dieren te testen.’

‘Een denkend, werkend kunstbrein in een kweekbakje is ethisch problematisch’

‘Ik wil met nadruk waarschuwen voor simplisme,’ zegt Elgersma. ‘En ook voor te gemakkelijk gebruik van het woord “transitie”: waar geen alternatief is, is een “overgang” niet aan de orde. Ik maak me zorgen als mensen zeggen: “Alles kan tegenwoordig, het is gewoon een kwestie van willen, of van geld.” Dat is grove zelfoverschatting, want een celkweek staat in geen verhouding tot wat zich onder onze schedel afspeelt. Stel je voor dat het mogelijk was: een kunstbrein in een kweekbakje dat precies zo denkt en werkt als het onze. Dan heb je een groot ethisch probleem! De wetenschap gaat zelfs de andere kant op. Door de beperkingen van het muizenbrein schakelt men met name in China over naar aapstudies. En al ben ik daar zeer kritisch over, dat geeft eerlijk gezegd wel meer hoop voor het vinden van een medicijn tegen alzheimer of autisme dan die hersencellen in dat kweekbakje.’

Prikkel

‘Alles wat je als wetenschapper kunt doen zonder proefdieren, is fantastisch. Er is de afgelopen tien jaar met stamcellen ontzettend veel bereikt. Voor hersenonderzoek ken ik nog weinig goede voorbeelden. Maar bij sommige onderzoeksvragen zijn dierproeven minder informatief dan innovatieve alternatieven zonder dierproeven. Wij willen bijvoorbeeld weten hoe het komt dat precies dezelfde genmutatie bij verschillende kinderen heel anders uitpakt. Dat moet iets te maken hebben met hun genetische verschillen. Die vraag kunnen we niet beantwoorden met muizen, want die zijn genetisch identiek. Maar misschien wel met onderzoeksmateriaal dat we maken uit de stamcellen van die kinderen.’

‘De beste prikkel voor innovatie is de vaststelling dat je proefdier niet voldoet. Voldoet het wél, dan ga je als onderzoeker alleen experimenteren met alternatieven als je andere prikkels krijgt, en ook geen prestatiedruk voelt. Want komt er niets uit je onderzoek met alternatieven, dan heb je geen artikel. Dat is riskant voor je carrière, je kunt erop worden afgerekend.’

‘Aan alternatieven hangt helaas een erg hoog prijskaartje’

Hoe stimuleer je het meest effectief? Elgersma, stellig: ‘Uiteindelijk helaas toch met geld. Maar niet met het geld uit collectes van patiëntenverenigingen waarvoor we werken. Dat geld is van ouders die nú een medicijn willen voor hun kinderen. Daarmee ga je niet zomaar wat uitproberen om te zien of je over tien jaar misschien een model hebt dat de werking van de hersenen enigszins benadert.’

Het geld voor proefdiervrije innovatie moet dus komen uit de hoek van het wetenschapsbeleid. ‘Het Erasmus MC heeft al succesvolle calls gedaan: kijk als onderzoeksgroep of je alternatieven kunt ontwikkelen, zet nieuwe technologie in, dan krijg je daarvoor faciliteiten en budget: extra geld, dat niet ten koste gaat van huidige onderzoeksubsidies.’ Maar genoeg is dat niet, zeker omdat stimuleringsprogramma’s van de overheid volgens Elgersma ontoereikend zijn: ‘Daar moet echt flink meer bij. Want aan alternatieven hangt helaas een erg hoog prijskaartje.’